着床期のウィンドウについて

ERAという、着床期ウィンドウの分子学的診断(子宮内膜の胚受容能の検査)方法の有用性について論じた報告です。

What a difference two days make: “personalized” embryo transfer (pET) paradigm: A case report and pilot study

M.Ruiz-Alonso, N.Galindo, A.Pellicer, and C.Simon, Valencia, Spain
Hum Reprod.2014 Jun; 29(6):1244-1247

「2日の違いは何をもたらすか：個別的胚移植（pET）の方法：症例報告と予備研究」

要約

胚の着床は、胚盤胞が、着床期のウィンドウ(WOI)としてよく知られている子宮内膜の胚受容期に、内膜に接着する必要がある。以前からすべての女性においてWOIの時期は、一定の時期に発現すると考えられてきた。しかし、子宮内膜の胚受容能を分子学的に分析した研究によると、反復着床障害に苦しんでいる患者の4人に1人は、着床期のWOIがずれていると報告されている。そのような例には、個別的に子宮内膜検査をする必要がある。

今回我々はある反復着床障害の患者、4回の体外受精と3回の卵子提供を行い異なった胚を異なった戦略で移植を行い不成功であった患者に、子宮内膜の胚受容能に基づいた検査を行い、着床期ウィンドウが何日目なのかを調べ、個別的胚移植を行い妊娠、双子の出産に成功した。さらに17名の提供卵子を用いたIVFにおいて、通常の胚移植では成功しなかった症例に、個々の着床期ウィンドウを調べ、個別的胚移植(pET)を試み、その有用性を検討した。

内容

背景

胚盤胞の着床は、胚と内膜の同期が必要であり、着床期のウィンドウの最適な時期に胚盤胞が着床する必要がある。子宮内膜の胚受容能に対しては、エストロジェン(卵胞ホルモン)とプロジェステロン(黄体ホルモン)が重要な役割をしていて、子宮内膜にはエストロジェンとプロジェステロンレセプター(ERα、ERβとPR-A、PR-B)が存在し、それらの信号伝達系には成長因子やサイトカインなどいろいろな物質が関与している。CD56が発現したNK細胞も着床に関わっている。しかしこれらの臨床的働きはあまり分かっていない。
1個あるいは2個の良好胚を3回以上の体外受精周期で移植して着床しない場合、反復着床障害(RIF)と定義されている。RIFの着床阻害している因子はよくわかっていない。RIFの患者の18～27％に、子宮内膜過形成、粘膜下筋腫、子宮内膜ポリープ、子宮内膜炎、子宮内膜癒着などが認められる。卵管水腫、胚の染色体異常、先天性あるいは後天性栓友病なども関与が指摘されている。是正できる要因もあるが、まだ解明されていない要因も存在する。

着床が成功するためには、胚と子宮内膜の同期が必要とされているが、まだその臨床的な機構は解明されていない。その主な理由は、不妊の精密検査に、子宮内膜の胚受容能を客観的に個別に診断する方法がないからである。さらにWOIはRIFの患者を含めて、すべての女性に時期が一定していると思われている。

今回我々は、4回の体外受精と3回の卵子提供を行い、異なった胚移植の戦略を試み不成功であったが、個別的胚移植(pET)を行い成功した臨床症例を報告する。

症例

2回のIVFで、2個の良好胚をそれぞれ移植したが不成功であった39歳の女性が、我々のクリニックを訪れた。パートナーの核型分析、精液検査、女性パートナーの生化学検査、凝固因子の検査、免疫学的検査を行い正常であった。子宮鏡で亜中隔子宮であったが、外科的に正常内腔にした。

カウンセリングの後、体外受精を行い、採卵周期に2個の胚盤胞を移植し、次に凍結胚盤胞を2個、自然排卵周期に融解移植したが、妊娠しなかった。次の段階として、卵子提供を行った。まず2個のD3胚をホルモン補充周期(HRT)に黄体ホルモンを2日間投与した後(P+2)に移植した。不成功に終わったので、D3良好胚を2個自然周期でHCG投与後3日目に移植した。不成功に終わったので、卵子提供で2個の胚盤胞をHRT周期に、黄体ホルモン投与後5日目(P+5)に移植したが、不成功に終わった。異なった起源の提供卵子を用いたのにかかわらず、RIFに至ってしまったが、患者はなお治療の続行を望んだ。提供卵子で3回も治療し失敗したことから、背景にある問題は、子宮内膜が関わっていると思われた。

患者の着床期ウィンドウの分子学的診断(子宮内膜の胚受容能の検査)を、endometrial receptivity array test (ERA)で行った。ERAは内膜生検で得られた子宮内膜組織の、胚受容能遺伝子に関係した238個の遺伝子の発現に基づいた検査法である。この検査でRIFの患者のそれぞれのWOIが分かり、それぞれの患者のWOIに合わせた個別化した胚移植(pET)が可能である。

内膜生検はホルモン補充周期に、黄体ホルモン投与5日目(P+5)に行い、内膜は胚受容能獲得前であることが分かり、2日WOIが遅れていた。別のHRT周期の黄体ホルモン投与後7日目(P+7)に、もう一度ERAを行い、彼女の胚受容能の高い最適な胚移植日が決定され、次のHRT周期のP+7に2個の胚盤胞を融解移植し、妊娠36週に帝王切開で双子(健康な男児；2780G,2840G)を出産した。

17例の臨床検討

卵子提供治療を受けていて、同じHRT周期に通常の方法での移植を平均1.8個行い、1～6回(平均2.1回)の不成功経験を持ち、ERA検査により、ET日がWOIと同期していないと診断された17名の患者に臨床治験を行った。17名の治療歴は、移植周期平均2.1回、移植個数平均1.8個、着床率11%、臨床的妊娠流産回数平均4回、継続妊娠率0%であった。同じ手順でERA検査を行い、WOIと同期していると診断された日に、pETを行い良好な結果を得た。
着床率は40% (14/35)、臨床妊娠率は60% (12/20)、継続妊娠率は45% (9/20)、流産率は25% (3/12)であった(Table1)。

考察

反復着床障害患者の4人に1人は着床期ウィンドウ(WOI)のずれがあると以前報告し、それを診断するERAという方法を開発した。個別化して胚移植(pET)することで、Table 1のように良い結果が得られた。

院長の私見

臨床治験の17人の患者のうち、5,12,14,16番の4人は、通常のP+5移植で流産しているが、臨床的妊娠まで到達している。ERA検査でこれら4人全員WOIがずれていると診断され、移植日を調整してpETを行ったが、14番の患者しか継続妊娠に至っていない。論文の趣旨に同意はするけれども、ERA検査の確実性についてはまださらなる検証が必要と思われる。融解からハッチングまでが長いと、自動的に着床が遅れてWOIの時期と一致して、妊娠することも考えられる。